多肽領域的藥企相對較少，主要是由於該領域的研發壁壘較高，能夠掌握多肽新藥研發技術的企業需要具備多維度的生物資訊學視角和技術組合開發能力。
根據Sullivan的資料，全球多肽CDMO市場從2024年的12億美元增長到2024年的20億美元，年復合增長率為133%，預計到 2025 年將增加到 44 億美元，復合增長率為 177%。
說到多肽，就不得不想到BACHEM，一家有著悠久歷史的全球多肽CDMO領導者。 這是一家專注於多肽領域的老牌品牌公司，已有50年的歷史。 目前，除BACHEM外，世界領先的多肽原料藥生產公司還包括美國的Polypeptide和奧地利的Corden Pharma。 在國內，目前從事多肽原料藥研發和生產，並具有一定技術水平和業務規模的主要企業，主要有藥明康德、安博醫藥、諾泰生物、聖諾製藥、派肽生物、中肽生化等。
讓我們來看看 BACHEM 的幾個關鍵要點：
世界領先的多肽CDMO和日益增長的寡核苷酸市場份額
1,600 多名員工分布在全球六個地區（歐洲、美洲和亞洲）。
超過 50 年的歷史——由 Peter Grogg 於 1971 年創立;
2024年在瑞士推出;
2022 年，BACHEM 的總銷售額達到 5317億瑞郎（65億美元）。
三大主營業務）。
BACHEM的核心業務涵蓋多肽、API（活性藥物成分）、寡核苷酸的研發和製造，致力於通過先進的合成方法和技術手段提高產品質量，是全球製藥行業的重要參與者。
50年卓越成就的里程碑
成立和初步發展
耀榮雲資料 wwwpharnexcloud.COM顯示：2024年peter grogg在巴塞爾附近的利斯塔爾創立了 BACHEM，當時名為 Bachem Feinchemikalien AG，最初只有兩名員工，專注於多肽合成。
1977 年，BACHEM 遷至布本多夫，員工人數增加到 8 人，並於 1978 年首次按照 GMP 指南生產醫用多肽。 1981 年至 1991 年間，BACHEM 的產能增加了兩倍，員工人數增加到 150 人。
國際市場拓展
1987 年，BACHEM 在美國費城創立了 BACHEM Bioscience， Inc.，標誌著其在非歐洲市場的擴張。 1988 年和 1993 年，BACHEM 在德國和法國開設了銷售和營銷中心，加強了其在歐洲的業務。 1996 年，BACHEM 收購了位於美國托倫斯的第二大多肽製造商 Bachem California，以及其在德國和英國的子公司。
1998 年 6 月 18 日，BACHEM 在瑞士證券交易所上市，銷售額達 9600 萬瑞士法郎，在全球擁有 331 名員工。
可持續發展和多樣化
1999 年，BACHEM 收購了總部位於加利福尼亞州聖卡洛斯的 Peninsula Laboratories， Inc.及其英國子公司，該子公司於 2000 年併入 Bachem UK。 2001 年，BACHEM 收購了瑞士的 Sochinaz SA，這是一家專門生產活性藥物成分的公司，加強了 BACHEM 在該領域的專業知識。 在此期間，集團員工人數增加到500人，銷售額達到1人414億瑞士法郎。
2003 年，BACHEM 引入了控股結構，以支援根據公司的實際組織和適當的法律結構重組管理結構。
2007 年，Bachem 收購了 Clinalfa 品牌 Merck Biosciences，為 BACHEM 提供現成的臨床試驗材料和相關服務。 銷售額達到 1銷售額為983億瑞士法郎，員工人數增至700多人。
創新合作與全球擴張
2013 年，BACHEM 與位於日本京都的 Glytech， Inc. 合作成功共同開發了一種可工業化應用的干擾素-1a化學合成方法。 干擾素-1a是一種由166個氨基酸組成的長醣基化蛋白，是一種獲批用於治療多發性硬化症的藥物，全球市場價值超過40億美元。
2015 年，BACHEM 收購了位於加利福尼亞州維斯塔的美國多肽公司 （APC），該公司也專門從事多肽生產，從而提高了其專業知識和產量。 收購僅一年後，Bachem Americas 就成功整合了前 APC。
新時代的開始
2016 年，BACHEM 集團最先進的研發專案和小批量生產大樓在布本多夫投入運營，首次雇用了 1,000 多名員工，並產生了 2 人以上365億瑞士法郎。
2018 年，BACHEM 在亞洲成立了一家新公司 BACHEM Japan K.k.，為公司在亞洲市場的專案和客戶支援提供更有力的支援。
2024年投資銷售業績高
2020 年，BACHEM 在全球多個工廠進行了大量投資。 不僅確保了有效成分，而且在關鍵領域甚至實現了增長。 銷售額首次突破4億瑞士法郎，員工總數增至1,529人。
2022 年，BACHEM 的總銷售額達到 5317億瑞士法郎。
2024年上半年，BACHEM投資了1146億瑞士法郎。 與去年同期相比，這增加了7600萬瑞士法郎，反映了快速產能擴張的需要。 2021 年，BACHEM 開始建設世界上最先進的多肽和寡核苷酸生產設施。 該工廠計畫於2024年投產。 到 2026 年，該工廠將進一步擴建，因為 Bachem 計畫在瑞士 Eiken 的 Sisslerfeld 建造另乙個 Bachem 工廠，並表示將繼續投資整個工廠網路的基礎設施。
BACHEM 估計，到 2030 年，Bubendorf 和 Sisslerfeld 工廠的擴建成本將超過 10 億瑞士法郎。
業績和財務狀況
2022財年年報
財年bachem年銷售額有所增加達到十億chf（一起。億億美元）。營業利潤（息稅前利潤）下降13% 比 1272億瑞士法郎（當地貨幣：-3。6%）。淨利潤為1007億瑞士法郎（-12..）2%），利潤率為189%（2024年：22。8%）。毛利增至1713億瑞士法郎（2024年：1。667億瑞郎），佔322%（2024年：33。1%）。
BACHEM 在 2022 財年的經營現金流為 9,260 萬瑞士法郎（2021 年：9,760 萬瑞士法郎）。 因此，淨營運資本增加了6,790萬瑞郎（2024年：增加了4,350萬瑞郎）。
在產能擴張過程中和當前投資中，1現金及現金等價物為423億瑞士法郎（2024年：1168億瑞郎）。對Ingro Immo Bilien AG的收購，包括收購的場地和之前在布本多夫租賃的辦公樓，導致淨現金流出2190萬瑞士法郎。 為了籌集投資資金和償還貸款，BACHEM 獲利 11億瑞士法郎**。
2023財年半年度報告
BACHEM 在上半年實現十億chf銷售額（合併億億美元）。（與去年同期相比增加了2個。1%）。銷售額增長53%。折舊及攤銷前營業利潤（EBITDA）為5,220萬瑞士法郎（與去年同期相比下降2,220萬瑞士法郎）。0%），營業利潤 （ebit為萬chf（一起。百萬美元）。（與去年同期相比減少32個。5%）。淨利潤為34400萬瑞士法郎（與去年同期相比下降5.）9%），利潤率為144%（2022 年上半年：15。6%）。
損益表顯示，2024年上半年的一次性成本為150萬瑞士法郎。 這要歸功於 BACHEM 美國工廠採取的高效措施，使組織結構和員工人數與專案組合保持一致。 今年上半年，布本多夫工廠擴大了員工隊伍。 與 2022 年上半年相比，員工人數增加了 15 人8%，使全職職位數量達到 1,926 個。
2024年上半年，經營活動產生的現金流為9,470萬瑞士法郎（2024年上半年：5,070萬瑞士法郎）。 2024年上半年，公司的現金和現金等價物增加了7720萬瑞士法郎，餘額為1087億瑞郎（2024年12月31日：3150萬瑞郎）。
在專利多肽原料藥和仿製藥銷售的帶動下，商業原料藥品類實現1銷售額為469億瑞士法郎（2024年上半年：1.）31億瑞士法郎， +122%），這大大抵消了寡核苷酸商業銷售的預期下降。在臨床藥物開發（CMC開發）類別中，銷售額為7610萬瑞士法郎（2024年上半年：7930萬瑞士法郎，-4）。1%）。比較期內，主要客戶專案的一次性服務導致比較基數較高，年內應整體平衡。 研究與專業業務為1690萬瑞士法郎（2024年上半年：2460萬瑞士法郎，-31.）。6%）。
分地區來看，歐洲和亞洲的銷售額為1453億瑞士法郎（2024年上半年：1。423億瑞士法郎， +22%）。北美銷售額為9460萬瑞士法郎（2024年上半年：9260萬瑞士法郎，+2）。1%）。
財務估計與展望
Bachem 預計 2023 年全年集團銷售額將實現高個位數百分比增長，EBITDA 利潤率約為 30%。 位於布本多夫的“K”大樓將於 2024 年開始運營，大幅擴大公司的產能，並將在 2026 年進一步擴大。
到 2026 年，公司的目標是實現年銷售額超過 10 億瑞士法郎（1125億美元），EBITDA利潤率超過30%。
用於多肽純化的低溶劑消耗工藝：mCSGP
MCSGP：多柱逆流溶劑梯度純化
在原料藥生產中，聲音淨化對於實現高純度至關重要，並且是成本效益和工藝生產率的主要決定因素。 事實上，在傳統工藝中，提供高產品純度通常會對產量產生負面影響，而找到良好的純化工藝是API工藝開發中的重大挑戰。 複雜的純化過程更加耗時和溶劑消耗。 當大量雜質富集在洗脫產物的所謂副餾分中時，就會出現挑戰，然後需要額外的純化步驟。 這些副餾分的再純化可用於提高最終收率，但代價是額外的工作量、溶劑消耗、過程控制和成本。 因此，尋找新的創新方法來提高大規模壁板餾分再純化的效率意味著在經濟高效、快速和可持續地生產原料藥方面取得重大進展。
MCSGP）。
MCSGP是乙個全自動系統，它使用至少兩個在逆流模式下執行的塔。 MCSGP在內部重新純化副餾分（副餾分），同時連續洗脫滿足目標純度和雜質特徵的產品餾分。 該方法允許以通常降低 30% 的溶劑消耗量獲得更高的體積，並且通常以更高的收率實現產品的目標純度，與傳統的單柱批量純化相比，通常可提高 10%。 在乙個迴圈中使用兩個或多個相同的色譜柱，可以通過從乙個色譜柱切換到另乙個色譜柱，將純化產物與雜質連續分離。 在梯度純化過程中，弱吸附雜質和強吸附雜質（即早期和晚期洗脫雜質）從產物中分離出來。 洗脫後，將弱吸附的側餾分稀釋並轉移到色譜柱2中。 當產物從第 1 列洗脫時，向第 2 列中加入新的粗溶液。 洗脫和收集產物後，將晚期洗脫（強吸附）側餾分稀釋並轉移到第 2 柱中。 然後用色譜柱2重複洗脫過程。 當執行曲線達到穩態時，理論上可以無休止地重複該過程，在實踐中直到固定相生命週期結束。 下圖說明了該方法的示意圖：
MCSGP工藝流程圖（p=純化產物;w = 對雜質的弱吸附;s = 對雜質的強吸附;w p = 與產物重疊的弱吸附雜質;p s = 具有強烈吸附雜質的產物）。這些數字表示該過程中的理論步驟。 圖的右側部分表示注入MCSGP的進料溶液的UV分布。 來源：BACHEM 官方***
因此，MCSGP通過以下方式實現了更高的效率：1全自動處理和簡化的GMP批次記錄;2.重複粗品的進料，並加入上乙個柱迴圈的“預純化”產品餾分;3.消除了批量層析中的側切再純化。 此外，與需要重新純化亞餾分的工藝相比，該技術具有顯著的物流優勢，因為無需處理、取樣和儲存餾分。 因此，MCSGP是工業淨化潮汐最具競爭力和可持續性的色譜技術。
BACHEM 近十年來一直在研究該技術，使用實驗室規模的系統進行了數年的工藝開發，最近安裝了世界上第一條符合 CGMP 標準的大規模多肽和寡核苷酸 MCSGP 生產線。 總體而言，MCSGP的主要優點可以總結如下：
MCSGP使用標準的RP和AEX色譜條件，API質量（定義為純度、雜質分布、抗衡離子含量等）不會受到不利影響。
這是乙個可擴充套件、高效且具有成本效益的工藝，尤其是對於大規模生產。
它是乙個自動化系統，可以全天候執行，並顯著縮短淨化週期時間。
是乙個更可持續的過程。 它減少了溶劑消耗和工藝質量強度 （PMI）。
提高寡核苷酸產量：攪拌床技術
基於寡核苷酸的活性藥物成分 （API） 已成為治療目前無法用小分子或生物製劑解決的**疾病的有力方法。 由於有數百人參與高階臨床試驗，預計傳統的固相寡核苷酸合成 （SPOS） 可能無法輕鬆滿足對某些產品的潛在需求。 開發更高效、可持續和高度可擴充套件的製造技術至關重要。 這 *** 解釋了用於 SPOS 的創新攪拌床技術 （SBT） 如何滿足所有這些要求，並代表了一種經濟的工程解決方案，具有簡單的反應器設計和化學適應性。 因此，可以實現具有不匹配工藝質量強度的噸位商業寡核苷酸 API 生產。
邁向高效的大規模合成
基於寡核苷酸的藥物的使用有所增加。 然而，鑑於目前用於合成和純化的大量潛在危險試劑和溶劑，該領域仍存在大量未滿足的需求。 基於數十年使用攪拌床反應器生產多肽的經驗，BACHEM 研究了這些反應器是否可用於製造寡核苷酸並解決這些問題。 與肽一樣，寡核苷酸通常使用自動合成儀通過固相合成來合成。 20 世紀 80 年代，第一批 DNA 合成器已經使用了 BACHEM 現在用於攪拌床技術 （SBT） 的容器。 在過去的幾十年裡，固定床流通塔系統已成為行業標準。
然而，這些流動合成裝置有明顯的缺點：最重要的是，如下圖所示，色譜柱上存在濃度梯度。 這種梯度在工藝設計中導致了一定的批次不均勻性。 其次，通過SPOS的流量可擴充套件性受到限制。 儘管不同製造商和合成器型號的確切生產能力可能有所不同，但每批超過2mol的寡核苷酸規模是前所未有的。 這相當於平均寡核苷酸的兩位數千克尺度。 相反，使用大型固相肽合成（SPPS）反應器（例如，對於商業肽，在1000L SPPS反應器中為35mol的批次規模），每批可以生產100公斤的規模。
根據設計，流通式SPO具有一定的不均勻性，如在色譜柱頂部和底部收集的樣品的不同雜質分布所示。 裂解和脫保護後的分析HPLC跡線顯示頂部樣品的結果為藍色（最佳情況），底部樣品的洋紅色結果（最壞情況）和均質散裝材料的結果為黑色。 圖片來自BACHEM官方***
從流柱原理到攪拌床系統，可以實現更好的批次均勻性。 當 BACHEM 開始使用混合 Ves SEL 這種相對簡單的裝置時，Bachem 希望證明大規模增加的可行性。 BACHEM 為大多數寡核苷酸專案構建了乙個包含通用工藝引數的工具箱，然後減少了溶劑消耗，使 SBT 能夠擴大規模，生產數量達數百公斤或公噸的寡核苷酸。 固相寡核苷酸合成是目前最先進的技術。 下圖總結了化學步驟。 它針對高通量和短迴圈時間進行了優化，具有良好的可重複性，是商業合成器自動化的理想選擇。
固相寡核苷酸合成的重複過程的步驟。 圖片來自BACHEM官方***
在比較固定床流通式反應器或攪拌床容器中進行的SPO時，目前最先進的流通技術有三個主要缺點：
床高和流量是乙個關鍵引數。
流量受限的可擴充套件性很大程度上取決於幫浦的尺寸。
固相樹脂溶脹是無法忍受的，或者至少是無法忍受的。
這與使用攪拌容器的替代方法有很大不同：
對床的高度和流量沒有限制。
它是無縫且可擴充套件的。
聚苯乙烯固相樹脂的溶脹是可以容忍的，並且可以利用，特別是當與起始樹脂的更高取代度結合時。
但是三苯基甲基化呢
挑戰：脫嘌呤，脫保護過程中的重要副反應
三苯基化反應是指5'-臨時保護基團的去除是快速反應。 然而，根據核苷結構單元的性質，與固定床合成器相比，在攪拌床反應器的大規模大規模生產中，有乙個競爭性副反應起著關鍵作用：如下圖所示，在去三苯化過程中酸誘導的嘌呤核鹼基損失。 在SPOS過程中，嘌呤鹼基腺嘌呤比鳥嘌呤更敏感，DNA比RNA更敏感。 脫嘌呤主要發生在5'-末端核苷酸，並導致降解位點（雜質）甚至鏈終止。 重要的是要以只有最小的脫嘌呤的方式控制這種副反應。 與固定床合成器相比，在攪拌床中需要脫三苯化步驟的化學和工程適用性。
圖片來自BACHEM官方***
解決方案：改進三苯甲基化步驟
下圖顯示了脫嘌呤研究的起點示例：選擇富含腺嘌呤鹼基的 DNA 序列。 使用二氯乙酸（DCA）和甲苯的常見混合物，獲得了良好的純度，但工藝效能和穩定性不足。 正如預期的那樣，與固定床標準DNA合成脫保護方案相比，觀察到雜質形成的增加。 因此，BACHEM 深入研究了脫保護反應（脫三苯基化）和酸誘導副反應的動力學。 BACHEM 測試了不同的試劑、不同的酸和不同的清除劑。 BACHEM 不使用甲苯中的 DCA（PKA 值為 1）。35）。相比之下，BACHEM 使用的 PKA 值為 186吡啶三氟乙酸（CYP-TFA），甲苯和三氟乙醇（TFE）的混合物，以及3,6-二氧雜-1,8-八硫醇（DODT）作為捕集三苯甲基陽離子的清除劑。
第乙個SBT實驗的UHPLC色譜圖，在攪拌床反應器中使用SPOS和不同的脫保護方案製備的富含腺嘌呤的DNA序列，使用體內描述的標準混合物（橙色）或適應方案（藍色）。 圖片來自BACHEM官方***
在攪拌床方案中使用這種優化的脫保護化學試劑和標準偶聯化學試劑，BACHEM 獲得了與經典流動結果相媲美的出色純度（藍色的 UHPLC 色譜圖）。
從修飾的RNA合成實驗中獲得的樣品的UHPLC色譜圖。 上面的第一條藍線顯示了經典流通合成的基線實驗結果。 以下幾行顯示了對流程優化中幾個里程碑的分析結果。 該實施方案展示了一種可擴充套件的SBT方法，其純度與在DMT-MA（BZ）聚苯乙烯樹脂載體上用23mer修飾的部分巰基化RNA的流通法合成相當。 測試序列在嘌呤和嘧啶中平衡，有 2'f 和 2'OME修飾和四種硫代磷酸酯。 圖片來自BACHEM官方***
超過 500 家實驗室規模的 SPO 已將 SBT 應用於 BACHEM 的寡核苷酸 API 生產。 已經使用“真”**性寡核苷酸（ASO（反義寡核苷酸）和siRNA）序列在多克尺度上進行了幾項案例研究。
在通用平台條件下合成 21mer 修飾的部分巰基化 RNA 的極具競爭力的 SBT 工藝的 UHPLC 色譜圖。 純度已達到與迴圈SPO相當的水平。 圖片來自BACHEM官方***
用攪拌床SPOS合成的siRNA專案修飾RNA的8mer片段的UHPLC色譜圖。 裂解和脫保護 （C&D） 和切向流過濾 （TFF） 後純度高，無需色譜純化。 圖片來自BACHEM官方***
UHPLC色譜圖突出了在DMT-MA（BZ）聚苯乙烯樹脂載體上生產的SBT A 5Mer DNA序列在40 mol和300 mmol規模（75 L容器，500 g批次）上產生的特別好的可擴充套件性。 兩批的純度和雜質分布相同。 圖片來自BACHEM官方***
對於攪拌容器，BACHEM 使用相對簡單的裝置型別。 BACHEM 採用標準偶聯化學和優化的脫三苯基化學。 允許 350 mol g 的高載荷載體。 BACHEM 優化了洗滌步驟，從而減少了溶劑消耗。 樹脂改性，例如與N-乙醯半乳糖胺（GAINAC）、脂肪酸或聚乙二醇（PEG）的偶聯，直接在容器中進行。 當與MCSGP（多柱逆流溶膠排氣梯度純化）結合使用時，它提供了一種高效且可擴充套件的工藝。 SBT 不僅適用於製備全長產物 （FLP） 序列，而且也是雜交方法的理想選擇，這意味著合成短片段（通常在 100 kg 規模上少於 10 個核苷酸），然後進行化學或酶連線，而無需層析步驟。 借助 SBT，可以使用更環保、更可持續的溶劑，這也是 BACHEM 深入研究的主題。
邁向工業規模生產
寡核苷酸的高效合成與多柱逆流溶劑梯度純化 （MCSGP） 系統的高效純化相結合，可進一步減少溶劑並提高工藝質量強度。 總體而言，SBT是一種工業規模的高效工藝，具有以下優點： 均質材料 固體載體的膨脹是可以接受的 適用於高載荷載體的應用 無縫可擴充套件性 樹脂改性 節省溶劑和工藝質量強度 （PMI） 的潛力 PMI是溶劑消耗的關鍵效能指標。 使用 SBT，可以通過以下方式大幅降低溶劑消耗和 PMI： 增加固相樹脂的負載量 減少每個迴圈的洗滌次數 減少每個洗滌步驟的洗滌溶劑。
總結
與固定床合成和攪拌床合成相比，經典的固定床流動合成具有一定的優勢。 它成熟、快速，可以使用市售的合成器。 但它也有一些缺點，特別是有限的可擴充套件性和批次不均勻性。 由於試劑接觸時間和分布均勻，化學性質與流動無關，SBT-SPOS完全忽略了傳統填充床流動SPOS的缺點。 由於上述所有這些優點，SBT是製備大量寡核苷酸的首選方法之一。 BACHEM 已經擁有幾款可用於客戶開發研究的小型模型合成器。 到 2023 年底，Bachem 將通過使用 SBT 在 500 克批次中安裝中試規模的 GMP（良好生產規範）系統來增加產能。 布本多夫的新生產大樓將於 2024 年完工並投入運營，目前正在設計一條大型 SBT 生產線，該生產線位於 BACHEM 的第二條大型流通式寡核苷酸合成生產線上，並獨立於該生產線。
本文中的匯率換算以2024年11月16日1CHF 1的匯率為準125usd。1usd≈0.8885 chf）
參考：
nmpa/cde；耀榮雲資料 wwwpharnexcloud.com；fda/ema/pmda；相關公司公開披露;
bachem, a swiss speciality cgmp-manufacturer: history and future prospects，thomas vorherr, fritz dick, and beat sax.；
等一會。