報道了一種連續流合成芳基乙醛的高效氧化反應方法，採用氣相色譜法控制和減少敏感產物的過度氧化。 該反應適用於各種官能化苯乙烯，並可放大到數克級。
一、引言：
分子氧作為合成有機化合物的試劑具有很強的研究意義，尤其受到工業界的關注。 分子氧**價格低廉且易於獲得，是目前合成中許多氧化劑的綠色替代品。 氧氣的使用通常需要過渡金屬催化劑來促進反應速率，並且在大多數情況下，可以以高轉化率實現所需的轉化率。 然而，在需要部分氧化化合物的情況下，過度氧化可能是乙個重要問題，並且可以通過使用替代氧化劑更容易控制。
Grubbs及其合作者提出了一種感興趣的方法，其中苯乙烯的抗Markovnikov Wacker氧化產生對環境敏感的芳基乙醛產品，其中使用空間位阻叔丁醇作為反應溶劑可以獲得優異的醛選擇性。 為了防止所需產物在苄基位置過度氧化，最終導致烯烴鍵斷裂形成苯甲醛，瓦克氧化中傳統上使用的銅和氧被對苯二酚（BQ）取代，因為它們的化學計量比更容易控制。
以前已經研究了幾種實現抗馬爾科夫尼科夫瓦克氧化的方法。 已經使用了使用嚮導基團的反應，但底物的範圍有些有限。 Spencer等人的結果表明，從催化PDCL2到化學計量PDCL2的增加會導致對醛產物的選擇性偏向。 此外，Feringa和合作者首次演示了（MeCN）2PDCL2和CuCl2與O2催化劑的使用，以及實施T-Buoh所需的抗馬爾科夫尼科夫產物。 然而，他們報告說，苯乙烯氧化為苯乙醛的收率不到10%。
鑑於我們集團在流動化學技術方面的經驗，特別是在氣流裝置方面的經驗，我們設想開發一種高效的有氧抗馬爾科夫尼科夫瓦克氧化技術。 通過適當應用微反應器和對氧氣壓力、反應時間和溫度等反應引數進行更精確的控制，可以想象，當使用 CuCl2 和 O2 時，任何程度的過度氧化都可以得到充分緩解，這個問題迄今為止阻礙了這種有氧過程的發展。
我們在批處理模式下比較了BQ和CuCl2與O2（表1）。 當使用BQ作為氧化劑時，4-氯苯乙烯幾乎完全轉化，並且具有良好的選擇性，如前所述，儘管也觀察到一些過度氧化（實驗1）。 富電子的4-甲氧基苯乙烯的轉化率較低，芳基乙醛的選擇性較差（實驗2）。 同樣，觀察到一些過度的氧化，但對於這種電子富集衍生物的程度較小。 用 CuCl2 （5mol） 和 O2 （10 Bar） 代替 Bq 可以導致兩個電子變化示例的完全轉化。 然而，正如預期的那樣，觀察到所需產物顯著過度氧化為相應的苯甲醛。 降低氧氣壓力 （5 bar） 會導致轉化不完全並繼續形成相應的苯甲醛，這可能是由於高壓釜中競爭性的過度氧化速率導致氧氣消耗。 然而，可以通過將助催化劑負載量降低5至1mol來降低過氧化程度（實驗5，表1）。 進一步降低助催化劑負載量可延長反應時間。
表1各種官能化苯乙烯的抗馬爾科夫尼科夫瓦克氧化（間歇模式）。
需要注意的是，製藥工業中存在的攪拌高壓滅菌器可用於使用稀釋空氣混合物（N2 中 5-8% O2）的好氧氧化反應，這需要通過反應器連續通風以防止氧氣耗盡。 因此，儘管好氧間歇工藝有所改進，但進一步的間歇優化對流模工藝意義不大，很快就被追上了。
結果表明，當使用CuCl2和O2進行反應時，反應時間約為15 min，催化劑負載量為5 mol%，可以在短時間內進行廣泛的反應優化。 我們首先確定哪種助溶劑適合防止 T-Buoh 在流動管和幫浦中結冰。 與其他助溶劑相比，Phme T-Buoh （1：6） 的混合物效果最好，這會導致其他副產物的形成。 在此基礎上，對鈀和銅的催化劑負載進行了簡要研究，發現[PD] [Cu] （5 mol% 5 mol%）的催化劑負載在一系列反應時間和氧壓變化範圍內都取得了良好的轉化率和選擇性，從而獲得了針對特定基材的最佳結果。
用於優化實驗的流量設定如圖1所示。 將含有4-甲氧基苯乙烯1a（0.）。4 mmol，0.2M）注入迴路A，將含有（mE）2PDCl2、CuCl2和H2O的催化劑溶液載入到進樣迴路B中。 試劑被幫浦入帶有內管的管式氣體反應器中，該反應器使用 Uniqsis Flowsyn 反應器用純氧加壓。 然後，反應流經乙個30毫公升的不鏽鋼反應盤管，該盤管保持在恆定的溫度，然後是25巴的背壓調節器（BPR）。 這是為了在高達 25 bar 的壓力下防止氧氣膨脹來保持均勻的溶液。 最後，通過恆定的氮氣流將生產流收集在小瓶中，以去除多餘的氧氣。
圖1不同引數變化對選擇性和副產物形成的影響。 （a） 溫度：H2O（相當於 2 巴）、O2（10 巴）。 （B） H2O 當量：t = 80 °C，O2 （10 bar）。 （c） 氧氣壓力：H2O （1.）4 當量），t = 60。一般反應條件：phme T-buoh（1：6），流速（0.）。25+0.25 mlmin （-1））、反應盤管（不鏽鋼，v=30 ml）、氣體反應器（v=0.）。7 ml）af2400（l=1.5 m）。注射環A（2ml）：4-乙烯基苯甲醚1a（0.）4 mmol）。進樣環B（2mL）:(meCN）2PDCl2（5mol），CuCl2（5mol），H 2 O（X當量）。
4-甲氧基苯乙烯1A的反式馬爾科夫尼科夫瓦克氧化反應的條件在溫度（圖1，a）、水當量（圖1，b）和純氧壓力（圖1，c）方面各不相同。 在這些優化中，催化劑負載量、溶劑混合物和停留時間（通過流速）保持不變。
首先研究了反應溫度（圖1，a）。 在所需的 1 小時停留時間範圍內，相對較低的溫度 （50） 可在完全轉化之前產生更好的選擇性和更少的副產物形成。 溫度的逐漸公升高導致反應速率的增加，並在60°C的最佳溫度下實現了完全轉化，具有良好的選擇性和最小的副產物形成。 此後，在80以上，反應速率和選擇性降低。 然後研究了水當量的影響（圖1，b）。 由於這些反應中使用的t-buoh可能含有微量的水，因此還研究了水的亞化學計量量。 在1小時停留時間範圍內觀察到引發劑的不完全轉化，直到新增12 等量的水。 但是，考慮到使用流量來控制停留時間的便利性，我們認為 14 當量對整體反應速率和避免在更換底物時轉化不完全是最佳的。 接下來，研究了氧壓對反應的影響（圖1，c）。 在恆定的氣體反應堆通量（05 ml min），直到施加 8 bar 的氧氣壓力後才觀察到完全轉變。進一步增加氧壓會導致過度氧化和反應選擇性降解。 通過氣體滴定測量，確定在 8 bar 下氧濃度為 0097m，不出所料接近 0反應濃度為1m。 這很好地證明了使用流動技術控制氧氣濃度的易用性和準確性，使其易於執行在批處理模式下可能具有挑戰性的反應。
為了分離和純化芳基乙醛產物，我們選擇將其結晶為亞硫酸氫鹽加合物。 這只有在相對純淨的生產流程中才有可能。 產品組分直接從反應器收集到含有亞硫酸氫鈉的 Etoh H2O 攪拌燒杯中，導致芳基乙醛亞硫酸鹽加合物優先結晶。
表2中報告的分離產率是根據**芳基乙醛亞硫酸鹽加合物晶體的真空過濾計算得出的。 游離醛可以通過新增水合碳酸鈉或在非水條件下通過新增三甲基氯矽烷從亞硫酸鹽加合物中再生。
表2瓦克對各種官能化苯乙烯的抗馬爾科夫尼科夫氧化。
在現有最佳反應條件下研究了醛選擇性反式馬爾可夫瓦克氧化1A，並使用與方案1相同的流動設定研究了一系列官能化苯乙烯，如表2所示。 毫不奇怪，芳基取代基的電子性質顯著影響選擇性和過度氧化的傾向。 富電子苯乙烯的選擇性稍低，產生更多的甲基酮，而具有鹵素取代基的底物更傾向於產生所需的芳基醛產物。 然而，富含電子的物質在達到完全轉變之前不太容易過度氧化。 例如，4-（三氟甲基）苯乙烯1k的反應在所有引發劑消耗之前會形成大量副產物。 因此，縮短的停留時間會導致較低的轉化率和較低的副產物形成，從而提高總產量。 具有鄰位取代基的底物 1e 和 1j 均具有良好的選擇性和較少的副產物形成。 然而，儘管該工藝所得產物的轉化率很高，但某些產品的結晶被證明更加困難，特別是由於結晶過程的規模較小。 使用這種技術回收鄰位取代基的例子被證明特別困難。
方案 1反應條件：phme T-buoh （1：6）、流速 （0.）25+0.25 mlmin（-1）），反應管環（v = 30 ml），氣體反應器（v = 0。7 ml）af2400（l=1.5 m）。進樣環A（2ml）：底物1A（0.）4 mmol，0.2m）。注射環B（2ml）:(meCN）2PDCL2，CuCl 2，H 2 O。
使用迄今為止研究的反應濃度和條件，04 mmol 基板使用注射環系統。 為了證明該過程的可擴充套件性，我們計畫提高通量並連續執行反應數小時。 為了在較高底物濃度下找到最佳氧壓，有必要對條件進行第二次優化（見表3）。 將反應濃度提高到0最初嘗試5公尺時，會出現鈀黑色降水（實驗1）。 這沒有導致反應器堵塞，但濃度隨後降低到03M進行了以下實驗。
表3大規模優化實驗選項。
令人驚訝的是，觀察到大量未反應的引發物以及過度氧化的副產物，類似於間歇壓力釜中的氧氣壓力降低時觀察到的情況。 將助催化劑負載量降低到1 mol（實驗3）可降低競爭性過度氧化的速率，並實現幾乎完全的轉化。
當將反應濃度增加回 0 時在5公尺處，鈀黑的形成不再是問題，但氧氣的消耗繼續阻止實現完全轉化。 我們小組遇到的類似問題通過引入第二個氣體反應器得到了解決。 因此，我們決定在此過程中研究類似的設定。
將氧氣加倍到反應流中的效果（方案2）已被證明有利於提高所需產物的產率（實驗6）。 高濃度下的耗氧繼續阻礙反應的進展（實驗7），氧壓的進一步公升高只會導致不可接受的過度氧化。 使用 0反應濃度為3M時，轉化率可達99，組合流速提高到12 mlmin（-1）（停留時間40 min）最終提供可接受的擴增條件（實驗9）。
方案 2使用第二個氣體反應器進行2小時以提供足夠的氧氣的多克製備流程圖**。 在優化過程中使用了5 ml進樣環，但在放大過程中未使用，並且通過幫浦連續引入試劑。
方案2和優化的放大條件（實驗9，表3）將方案1中使用的3 mmol H（-1）的總連續產量提高到21。6 mmol h^(-1)。在6小時的執行中，總共處理了96 mmol的底物1 h（考慮到反應器中的所有物質和分散效應）。 將出口流收集到含有亞硫酸氫鈉的大攪拌燒杯中，在實驗結束時通過真空過濾過濾形成的晶體**。 純結晶4-氯苯乙醛亞硫酸鹽加合物2 h，總收率為71（1762 g，68 mmol），粗品混合物的選擇性為76∶4（2h 3h）。
綜上所述，我們開發了一種高效、可重複的芳基乙醛鋁酸鹽流動合成方法。 只有通過管內氣體反應器等流動技術，才能將摩爾比的氧氣精確地新增到反應流中。 此外，產物的相對純淨的流動使得可以通過形成亞硫酸鹽加合物的簡單、選擇性結晶來獲得所需的產物。 這種空氣氧化適用於苯乙烯的電子富集和電子消耗。 此外，無需使用昂貴的分離技術來去除廢氧化劑，例如對苯二酚或金屬基氧化劑。 此外，使用管內氣體反應器僅向加壓反應流中新增必要量的純氧可以提高此類過程的安全性。 沒有有效的反應器頂空，這阻止了溶劑和氧氣在氣相中結合形成爆炸性混合物，並降低了自燃的可能性。 此外，沒有使用稀釋氧氣混合物的動機，可以使用更低、更安全的反應器壓力來獲得溶液中相同的氧氣濃度。
當高反應濃度下的耗氧成為問題時，測試了該過程的可擴充套件性。 然而，快速優化和使用雙氣體反應器設定使我們能夠實現類似的反應選擇性，並將初始產率提高 7 倍，隨後在多種限制下成功合成產物。
二、實驗部分
芳基乙醛的苯乙烯的間歇模式合成將氧化對苯二酚（1.）15當量）和催化劑（MECN）2PDCl2（25 mol%）加入叔丁醇（10毫公升）中加熱至85.烯烴（125 mmol）和H 2 O（11當量）與反應混合物（0125 m），在 85 度攪拌 60 分鐘。或者，用CuCl 2 （5 mol%）代替對苯二酚，並用純O 2 （10 bar）對反應容器加壓。 60分鐘後，將反應容器迅速冷卻至冰水並減壓。 立即取樣進行氣相色譜分析。
苯乙烯的流動模式合成用於芳基乙醛合成烯烴（04 mmol）溶於Phme T-Buoh（1：6,2ml，0.）。2 M）和載入注射環A（2 ml）。（meCN）2PDCl2 （5 mol%）、CuCl2 （5 mol%） 和 H2O （1.）4 當量）溶解在 Phme T-Buoh （1：6， 2 mL） 中並載入到進樣環 B （2 mL） 中。使用 Uniqsis FlowSyn 反應器通過兩個 2 ml PEEK 注射環 A 和 B 在 025+0.使用Phme T-Buoh（1：6）作為儲存溶劑，以25mlmin（-1）的流速幫浦送試劑，並通過T型混合器將兩種流合併。然後將反應混合物通過管式氣體反應器（v=0.），壓力為純O2（8 bar）。7 ml）af2400（l=1.5 m），然後在 60 8C 下加入 30 ml 不鏽鋼反應線圈（停留時間：60 min）。出口流通過BPR（15 bar）並收集含有反應柱和任何分散體的6 mL餾分（用氮氣沖洗），並填充含有NaHSO的6 mL餾分3 （04mmol）溶解在一瓶H 2 O Etoh（1：1,1ml）中。芳基乙醛亞硫酸鹽加合物的結晶在餾分收集期間緩慢進行（12分鐘）。 如果需要，可以通過用ETOH進一步稀釋產物餾分來促進結晶。 用布氏漏斗過濾收集加合物晶體，用EToh和ET2O洗滌，最後在真空下乾燥。 可以取一小部分樣品進行氣相色譜分析，以確定轉化率和選擇性，然後加入亞硫酸鈉溶液中。
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