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全球核醫學版圖正在悄然改變。
近日，諾華公布了2023年業績，全年淨銷售額為4544億美元，同比增長10%，核心營業收入增長18%，淨利潤86億美元。
值得注意的是，諾華的2種核藥Lutathera 和 Pluvicto 2023 年的總銷售額將超過 15 億美元（相當於 114 億元人民幣）。，諾華成為最早“吃螃蟹”的公司之一。
百億核毒捕手是重磅炸彈，諾華如何拿下硬骨頭？
贏了114億，
諾華正在引領核藥狂潮
核毒品主要分為：用於診斷的放射性藥物和用於**的放射性藥物主要有兩類，**類放射性藥物，它們可以通過核素選擇性和靶向病變組織**。
在發展初期，放射性藥物主要被開發並用作重要的癌症診斷藥物診斷性核藥物佔市場的80%以上核藥物受到上游核素生產能力的限制，以及相對嚴格的審批程式和使用條件只有 166%
目前，核醫學細分領域的放射性核素藥物偶聯物（RDCs）已成為研發熱點。
諾華是RDC之王，自2016年以來，已有11款RDC藥物獲批在全球上市，其中5款藥物為諾華產品，諾華的Lutathera和Pluvicto是僅有的2款用於**的RDC藥物。
Lutathera 於 2018 年 1 月 26 日獲得 FDA 批准，用於治療伴生長抑素受體 （SSTR） 的胃腸腺神經內分泌腫瘤患者。
Lutathera 實現銷售額 167 億美元，2019 年增長到 4 美元41 億美元，2022 年營收為 471億美元2023年，銷售額增至65億美元
Pluvicto 的銷售爆炸式增長比 Lutathera 更強，達到 2銷售額達 7 億美元2023年，總銷售額將達到98億美元，同比增長261%。（圖1）[2]。
圖 1 Pluvicto 的銷售情況。
諾華 2023 年財務報告。
Pluvicto 於 2022 年 3 月 23 日獲得 FDA 批准用於治療 PSMA 陽性 MCRPC（去勢抵抗性前列腺癌）患者。它成為世界上第乙個靶向PSMA**的放射性配體。
Pluvicto藥物是放射性核素LU-177，與傳統的癌症方法相比，它具有許多優點：它最大限度地減少了住院時間; 選擇性好，僅影響病理病灶，不影響健康組織; 藥物的活性成分影響不同位置的癌細胞不僅對抗抗原腫瘤，而且對抗轉移性癌細胞。
這也使Pluvicto在臨床試驗中取得了優異的成績。 在 VISION 期臨床試驗中，使用 Pluvicto+ 標準**的 MCRPC 患者的中位總生存期為 15 歲3 個月，而 11 個月3個月，中位總生存期延長4個月[3]。
2023年10月，諾華公布了Pluvicto的III期PSMAFORE試驗的積極資料：PSMAFORE達到了無進展生存期（RPFS）的主要終點，HR為0411，與對照組相比Pluvicto組的中位RPFS增加了一倍多，達到12個月
除了Lutathera和Pluvicto之外，諾華還有兩種RDC藥物處於1期臨床試驗階段，分別是177-neob、225ac-psma-r2和225ac-psma-617（圖2）。
圖2：諾華腫瘤學1期臨床管線。
諾華 2023 年財務報告。
Pluvicto的出色銷售也促使全球製藥企業加入RDC藥物布局，搶占這塊蛋糕，如羅氏、禮來和BMS將在2023年相繼收購或合作進入核醫學領域。
不僅僅是核醫學，
全方位尋找乳腺癌
Kisqali是諾華腫瘤領域的重磅藥物，分別於2017年3月和2023年1月在美國和中國獲批上市，與芳香化酶抑制劑聯合使用一線藥物**對於HR陽性和HER2陰性絕經後晚期轉移性乳腺癌女性，Kisqali在獲批前已獲得突破性認定和優先審評認定。
至於現在是國內唯一獲批用於晚期一線絕經前適應症的CDK4 6抑制劑，Kisqali將為中國絕經前和圍絕經期HR+ HER2-晚期乳腺癌患者提供新的選擇，並為更長的生存期和更好的生活質量帶來希望[5]。
此前，Kisqali 的 monaleesa-2 試驗結果顯示中位隨訪為 66 年後，Kisqali 組有 334 名患者 （54.）2%），安慰劑組的334名患者中有219人死亡（65名。6%）。
與安慰劑聯合來曲唑相比，Kisqali聯合來曲唑顯示出顯著的總生存獲益。 Kisqali聯合來曲唑組的中位總生存期為639 個月時，安慰劑加來曲唑組 51 例4個月，生存獲益超過12個月
2023 年 12 月，諾華宣布了 Kisqali 的 III 期 Natalee 試驗的最新侵襲性無病生存期 （IDFS） 分析結果：與單獨使用標準內分泌相比**KISQALI 佐劑與非甾體芳香化酶抑制劑**的組合可降低 II 期和 III 期 HR+ HER2- 早期乳腺癌患者的疾病風險**251%
Kisqali是繼輝瑞ibrance之後第二款上市的CDK4 6抑制劑，療效優異，新適應症不斷獲批，Kisqali銷售逐年上市，2023年銷售額同比增長75%至208億美元，而IBRANCE的份額因專利到期和其他CDK4 6抑制劑（如Kisqali）而下降（圖3）。
圖3 iBrance和Kisqali的銷售情況。
輝瑞、諾華財務報告。
攻城自免場，
BTK抑制劑“帶頭”。
BTK抑制劑在血液系統惡性腫瘤領域取得了巨大成功，尤其是伊布替尼，2021年達到97峰值銷售額為 8 億美元。
截至目前，已有6款**血液腫瘤BTK抑制劑獲批在全球上市，多家藥企正在積極開發BTK抑制劑在自身免疫領域的應用。
然而，BTK抑制劑在自身免疫領域的開發並不順利，製藥巨頭紛紛碰壁，但幸運的是，諾華的瑞布替尼在慢性自發性蕁麻疹（CSU）中達到了兩個3期Remix-1和Remix-2的主要終點，為BTK抑制劑進入自身免疫領域注入了一劑強心針[8]。
CSU 是持續 6 周或更長時間的慢性蕁麻疹的醫學術語，根本原因是內部而不是外部暴露於任何過敏原。 CSU 影響全球 4000 萬人，其特徵是瘙癢的蕁麻疹（風團）和/或深層組織腫脹（血管性水腫），可發生在面部、喉嚨、手和腳上。 患者可能會在蕁麻疹發生的**上出現灼熱、刺痛和痠痛，這會嚴重影響他們的生活質量。
H1 抗組胺藥是 CSU 的一線藥物，但大約 60% 的患者單獨使用抗組胺藥不能充分控制，並且繼續耐受 CSU 的疼痛症狀。
BTK抑制劑作為抗組胺藥反應不佳患者的替代藥物，R如果獲得批准，emibrutinib可能是十年來第乙個新的CSU。
不僅瑞布替尼勇敢地進入自身免疫領域，許多BTK抑制劑也在探索自身免疫性疾病，比如賽諾菲的兩款BTK抑制劑Rilzabrutinib和Tolebrutinib，分別針對**特發性血小板減少性紫癜和多發性硬化症（表1）。
表1 一些正在臨床開發的用於**自身免疫性疾病的BTK抑制劑。
資料**：各大公司藥品情報資料、官網等公開資訊。
結論
2023年，諾華業務將進行大幅調整，剝離仿製藥業務，聚焦創新藥領域，臨床管線覆蓋腫瘤、自身免疫領域、心血管疾病等，搶占核藥先機，在RDC領域佔據主導地位。
同時，諾華還公布了2024年的指引，預計淨銷售額將實現中個位數增長，核心營業收入有望實現高個位數增長，預計2023年至2028年淨銷售額將以5%cc的復合年增長率增長，到2027年將增長40%。
引用。 1.BIG Bio Innovation Society：核醫學：過去和現在、市場規模、准入壁壘、研發熱點。
2.q4 2023 results investor presentation january 31,2024
3.fda approves pluvicto for metastatic castration-resistant prostate cancer
4.novartis pluvicto™shows clinically meaningful and highly statistically significant rpfs benefit in patients with psma-positive metastatic castration-resistant prostate cancer in the pre-taxane setting
5.“李”抗粉紅殺手唱響生命之歌——國內首個晚期絕經前乳腺癌一線CDK 4 6抑制劑凱利龍獲批。
6.gabriel n.hortobagyi,m.d.et.al,overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer,n engl j med 2022;386:942-950
7.latest novartis kisqali®natalee analysis reinforces 25%reduction in risk of recurrence across broad population of patients with early breast cancer;supports regulatory submissions
8.novartis remibrutinib phase iii trials met their primary endpoints and showed rapid symptom control in chronic spontaneous urticaria
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