關於阿爾茨海默病（AD）的研究大多集中在澱粉樣蛋白（A）及其積累上，而對A與離子通道之間相互作用的研究相對較少。 發表在《科學報告》上的一項有趣的研究表明，在阿爾茨海默病中，特定型別的電壓門控鈉通道（n**）與神經元過度啟用之間存在很強的關聯。 這項研究不僅揭示了n**通路的作用，而且還為潛在的干預措施開闢了一條有希望的途徑，這些干預措施可以幫助在早期階段對抗阿爾茨海默病（AD）。
a 和 n**16. 有什麼聯絡？
在尋找答案的過程中，研究小組將重點轉移到電壓門控鈉通道上。 這些通道與阿爾茨海默病（AD）中海馬神經元的過度活躍和癲癇發作頻率的增加密切相關。 利用暴露於澱粉樣蛋白-1-42（A 1-42）寡聚體（AD的標誌）的原始海馬神經元，研究小組開始了揭開神經元過度啟用之謎的研究之旅。 研究團隊使用兩種獨特的體外實驗模型來模擬澱粉樣蛋白病理學：一種是通過合成A1-42寡聚體用小鼠海馬神經元原代培養物處理24小時，另一種是用TG2576對小鼠海馬神經元進行原代培養。 這種原代培養物能夠內源性產生肽 A1-42 並隨著時間的推移在培養物中積累。 他們還使用鈉通道阻滯劑枸櫞酸河豚毒素 （TTX） （T-550） 來中斷來自內源性 N** 的電流。
將海馬神經元暴露於 A1-42 後，使用抗 N**16 （SCN8A） 抗體 （ASC-009） 在 Western 上印跡。 實驗結果表明，這些A1-42低聚物在24 h後開始積累，並選擇性地增加n**16個通道的表達和活性（見圖1）。 研究小組還使用了抗SCN1A（n**1）。1） 抗體 （ASC-001） 和抗 SCA2A （N**1.）2） 抗體 （ASC-002） 研究這些蛋白在 A1-42 存在下的表達。他們觀察到 n**16 選擇性上調在膜去極化和尖峰頻率公升高中起關鍵作用，這是神經元死亡的主要原因。
為了驗證他們的發現，研究小組選擇了TG2576小鼠胚胎作為小鼠模型來研究阿爾茨海默病。 研究人員觀察到，從這些小鼠中提取的海馬神經元表現出n**16 個通道上調，但至 n**11 和 n**1對2個通道沒有顯著影響，而尖峰頻率、膜去極化和電流密度也呈上公升趨勢。
這些研究如下：a1-42 寡聚體和 n**1在 6 個通道之間建立了關鍵鏈結，在海馬神經元過度啟用的情況下鞏固了通道的功能。
當暴露於原代培養的海馬神經元中的 A1-42 時，n**16. 蛋白質的活性和表達水平將選擇性上調。
圖1在 10-12div 暴露於 A1-42 對原代海馬神經元中 Na+ 電流的影響。 （a） 在控制條件下，以及在 0暴露於 1 m、1 m 和 5 m A 1-42 24 小時後，記錄了原代海馬神經元中 Na+ 電流的代表性軌跡。 （b） 在控制條件下，以及在 0在 1 m、1 m、5 mA 1-42 和 5 m A 42-1 作用 24 小時後，原代海馬神經元在 -20 mV 處記錄的 NA+ 電流密度的歸一化 42-1。 在條形圖上註明用於每個實驗條件的細胞數，數值表示為 3 個獨立實驗的平均百分比 SEM。 與對照組相比，*p 005；與對照組相比，*p 0001；與 0 相比1μm，^p＜0.05；與 0 相比1 和 1 m，p 0001。（c） 原代海馬神經元在控制條件下以及在 5 M A 1-42 下作用 1 小時、12 小時、24 小時和 48 小時後記錄的 -20 mV 下 NA+ 電流密度的歸一化。 在條形圖上註明了每個實驗條件下使用的細胞數，這些值表示為 3 個獨立實驗的平均 SEM 的百分比。 與對照組相比，**p < 0001；與 1 小時相比，p < 0001；與 1 小時和 12 小時相比，p < 0001；與 24 小時相比，p < 0001。（d）在對照組條件下和5 M A 1-42（24小時）後以無間隙模式記錄的初級海馬神經元的代表性鍍層圖。 （e） a1-42 對照條件下和 5 M a 1-42 （24 h） 後原代海馬神經元尖峰頻率影響的定量分析。 用於每個實驗條件的細胞數在條形圖上註明，這些值表示為 3 個獨立實驗的平均百分比 SEM。 與對照組相比，**p < 0001。（f） 原代海馬神經元在對照條件下和 5 M a 1-42 （24 h） 後對膜電位影響的定量分析。 用於每個實驗條件的細胞數在條形圖上註明，這些值表示為 3 個獨立實驗的平均百分比 SEM。 與對照組相比，**p < 0001。摘自 Ciccone， R et al. sci rep9, 13592 (2019)。
n**1.6 表情和沉默。
然而，1-42 與 n**1 相同6 該關聯已被揭示，研究團隊對其作用機制進行了深入的作用，並研究了 n**1在 A1-42 誘導的神經元興奮性中發揮 6 種作用。 為了實現這一點，他們採用了 n**1處理 6 個 siRNA 和茴香黴素，試圖逆轉電生理變化。
這兩種技術都顯著降低了TG2576小鼠海馬體中的Na+電流，有效地抑制了電生理學的變化（例如，增加尖峰頻率和膜去極化），甚至降低了自發動作電位的幅度和頻率。
為了深入了解小鼠模型中的表達，研究小組使用了抗n**16 通道 （ASC-009） 和抗微管相關蛋白 （MAP2） 到雙標記組織神經元。 在這裡，他們觀察到N**1被發現優於WT神經元（圖2A-C）。6 WT海馬神經元的神經髓質和體節部分顯示點狀染色（圖2A），而TG2576海馬神經元（圖2A，D-F）切片中髓周染色明顯。 他們還觀察到，aniticin成功地逆轉了TG2576海馬神經元中的N**16 免疫活性公升高（見圖2Ag-I）。
這些結果證實了 n**16 通道在 a1-42 觸發的神經元過度啟用過程中具有特定作用。
茴香黴素治療可降低TG2576海馬神經元中的n**16.免疫反應的生長。
在圖 2 中在 12 div 時，TG2576 原代海馬神經元用異黴素 n**1 處理6.蛋白質表達的免疫細胞化學分析（抗n**1。6（scn8a）#asc-009）。（A） 免疫螢光共聚焦影象，顯示 wt（a-c） 和 tg2576 原代海馬神經元在沒有 （d-f） 或有 （g-i） aniticin n**1 的情況下分布 6（綠色）和 MAP2（紅色）。 A-I比例尺：20 m。 （B）定量分析：WT和TG2576原代海馬神經元在心室n**1中存在和不存在茴香黴素6個積極點。 標尺：5 m。 資料以 3 個獨立實驗中每組 20 個細胞的平均 SEM 表示。 與 WT 相比，**p 001；與TG2576相比，p的值為0001。摘自 Ciccone， R et al. sci rep9, 13592 (2019)。
解開謎團。 隨著謎題的逐步完成，研究小組開始探索寡聚體a1-42如何增強海馬神經元中的n**16 的活躍。 他們觀察到，由於 A1-42 寡聚體和細胞內積累，n**16.蛋白表達和功能活性、選擇性均有所提高。 有趣的是，在TG2576海馬神經元中也觀察到這種上調，這進一步加強了A1-42和N**1之間的關係6通道互連。
儘管有很多關於 A1-42 寡聚物如何增強 N**1 的討論6活性的具體機制尚不清楚，但研究人員推測，它可能涉及基因轉錄的改變、蛋白質降解的減少或A1-42與其他蛋白質（如澱粉樣蛋白前體蛋白（APP））的相互作用，這可能會影響N**16個通道被轉移到細胞膜的位置。
關於 n**16 和未解之謎 AD。
儘管研究領域充滿好奇心，但仍有未解之謎和挑戰需要解決。 研究小組提出了令人信服的證據，表明 n**16 與阿爾茨海默病 （AD） 背景下神經元的過度興奮性有關。 儘管如此，A1-42 低聚物會增加 n**16.活動的作用機理尚不清楚。 了解這些機制對於靶向**藥物的開發至關重要。
1-42 寡聚物與負責蛋白質降解的泛素系統之間的相互作用是乙個引人注目的話題。 觀察表明，A1-42 寡聚體能夠破壞泛素系統，從而減少阿爾茨海默病 （AD） 小鼠模型中的蛋白質降解。 這種不平衡是否會導致 n**1上調6？ 深入研究**A 1-42和泛素系統之間的複雜關係可能會揭示更多**靶標。
雖然本研究主要集中在 n**16在神經元過度啟用中起作用，但其潛在影響可能更廣泛。 隨著我們對阿爾茨海默病 （AD） 複雜性的了解越來越多，**n**16 它是否有助於突觸功能障礙、神經炎症和其他相關疾病的發展變得至關重要。 這些知識有可能為干預措施提供全新的途徑。
n**1.6：乙個重要的新角色。
這項研究不僅揭示了 n**16通道在阿爾茨海默病（AD）疾病中的功能也為我們提供了可能的方法。 從理論上講，研究人員能夠靶向 n**1在阿爾茨海默病 （AD） 的早期階段，上調和啟用 6 個通道以對抗海馬體的過度興奮和隨後的認知障礙。
值得強調的是，將這些發現應用於臨床實踐是一項具有挑戰性的任務。 開發特定靶點 n**16 藥物在避免脫靶效應的同時，一直是全世界藥物開發科學家一直在努力解決的問題，其潛在益處是巨大的。
這項研究的意義遠遠超出了阿爾茨海默病（AD）。 過度興奮和神經元網路紊亂也是其他神經系統疾病（如癲癇）的特徵。 了解有關 n**1 的更多資訊6 這些疾病的作用可能對神經科學產生更深遠的影響。
綜上所述，這項研究使我們離了解阿爾茨海默病（AD）中大腦的複雜運作更近了一步。 科學家們通過揭示 n**1 來完成這項工作6 寡聚體 1-42 在神經元過活中的核心作用為未來提供了乙個有希望的靶點。 儘管仍有大量的研究工作要做，但這些新發現為阿爾茨海默病（AD）和其他神經系統相關疾病提供了新的方向，並確保了離子通道在研究中的中心地位。
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相關文獻： ciccone r, franco c, piccialli i, boscia f, casamassa a, de rosa v, cepparulo p, cataldi m, annunziato l, pannaccione a. amyloid β-induced upregulation of n**1.6 underlies neuronal hyperactivity in tg2576 alzheimer's disease mouse model. sci rep. 2019 sep 19;9(1):13592. doi: 10.1038/s41598-019-50018-1. pmid: 31537873; pmcid: pmc6753212.