作者丨Yi小細胞肺癌（SCLC）是一種典型的冷腫瘤，是最致命的肺癌亞型。 由於其與吸菸密切相關，SCLC是突變負荷最高的腫瘤之一，其特徵是抗原呈遞減少和腫瘤微環境的免疫沙漠（TME）。 儘管一線**免疫檢查點阻斷 （ICB） 被新增到標準鉑類化療**中，但只有少數 SCLC 患者能從這些**中獲得持久益處**。 因此，迫切需要確定新的**靶點，以增強抗腫瘤免疫力，並使這些冷腫瘤對ICB**敏感。 啟用腫瘤細胞的先天免疫是使冷腫瘤變成熱腫瘤的有效途徑，從而增強對ICB**的反應。 誘導內源性“病毒模擬核酸”（包括雙鏈RNA和雙鏈DNA）的細胞內積累是觸發腫瘤內先天免疫反應和促進腫瘤免疫的一種有前途的策略**。 這些核酸被宿主先天免疫系統視為病毒複製的證據，並引發 IFN 驅動的抗病毒反應。 這種抗病毒反應具有高度免疫原性，並在多個臨床前模型和臨床試驗中顯示出非常有希望的結果。 近日，美國費城癌症醫院israel canadas團隊在cancer discovery發表在題為：targeting dhx9 triggers tumor-intrinsic interferon response and replication stress in small cell lung cancer研究**DexD H-box 解旋酶 9 通過基於 CRISPR 的 RNA 解旋酶篩選進行鑑定（dhx9）是 SCLC 中的雙鏈 RNA（dsrna）強效抑制劑。DHX9 的敲低誘導細胞質 dsRNA 積累並觸發腫瘤細胞的先天免疫。 DHX9的敲低也誘導了r-loops的異常積累，導致DNA損傷和DNA複製應激增加。 小鼠體內實驗DHX9 的缺失抑制了腫瘤生長，同時誘導了免疫原性腫瘤微環境並增強了對 ICB 的反應**。本研究首次描述了DHX9在腫瘤免疫和基因組不穩定性中的作用，確定了一種新的病毒模擬誘導策略，以增強抗腫瘤免疫和促進冷腫瘤免疫**。 
研究表明，一些RNA解旋酶具有解開DSRNA結構的能力。 因此，作者假設靶向RNA解旋酶將是一種通過在冷腫瘤中積累dsRNA來誘導先天免疫反應的新策略。 作者首先基於基於流式細胞術的CRISPR篩選，在H446 SCLC細胞系中靶向32個RNA解旋酶的sgRNA處理中測量了SCLC細胞中的DSRNA水平。 結果發現了一種豐富的RNA解旋酶，即dexD H-box解旋酶9（DHX9），敲除DHX9顯著提高了DSRNA水平，在癌細胞系百科全書（CCLE）資料庫中也發現了DHX9表達水平最高的腫瘤細胞型別為SCLC細胞系。 與此一致，SCLC在所有肺癌亞型中也顯示出最高水平的DHX9表達。 這些結果表明，DHX9可能是**SCLC的乙個有希望的靶點。 為了進一步研究 ssRNA 在 SCLC 細胞中積累的生物學效應，作者對 SGDHX9 SCLC 細胞進行了 RNA-Seq。 GSA9分析顯示，DHX9敲低誘導與免疫和炎症反應以及細胞因子活性相關的基因表達通路上調，許多干擾素刺激基因（ISGS）的表達增加。 Q-PCR還驗證了DHX9缺失強烈誘導多種ISGS（IFNb、CXCL10、CXCL11、CCL2）和NF-B反應基因（INFA、IL1B、RELB）的表達。 此外，還檢測到P-IRF3和P-TBK1水平的增加，培養基中IFN-分泌的增加，以及SCLC細胞表面HLA-A、B、C和PD-L1表達的上調，表明DHX9缺失啟用了DSRNA感應通路，啟動了抗病毒轉錄程式，誘導了SCLC細胞的IFN反應， 並啟用了SCLC細胞中的抗腫瘤免疫通路。此外，作者還發現DHX9缺失導致R環積累，引發複製應激，導致DNA損傷，並導致基因組不穩定。 通過一系列體內實驗，作者確定敲低DHX9可減少腫瘤生長，誘導免疫細胞浸潤，並增強對ICB**的反應，從而改善ICB**結果。 
抑制DHX9增強抗腫瘤免疫示意圖 綜上所述，本研究發現DHX9是DSRNA和R環積累的重要抑制劑，敲除DHX9可導致腫瘤細胞先天免疫應答的啟用，以及DNA複製應激和DNA損傷，這些特性可將冷腫瘤轉化為熱腫瘤， 顯著增強ICB的反應性，表明DHX9可作為促進冷腫瘤免疫的潛在新靶點**。原文鏈結：
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