作者 | biu
目前，全球肥胖人口數量急劇上公升，預計2035年全球超重肥胖人數將超過40億，人們普遍認為，食物口味的多樣性促進了富含脂肪和糖分的美味高熱量食物的過量攝入， 但動物研究表明，食物的美味並不是增加食物攝入量的必要或充分條件，直接胃部輸注脂肪或糖可以促進相關風味食物的攝入。這表明脂肪和糖等營養素可能通過攝入後的訊號傳導機制促進暴飲暴食.根據以往文獻，迷走神經能夠將營養價值的內部感覺資訊從腸道傳遞到大腦，那麼攝入後的營養訊號能否通過招募迷走神經來促進暴飲暴食來啟用重疊或獨立的腸腦神經迴路呢？
近日，來自美國佛羅里達大學的guillaume de lartigue團隊在cell metabolism該雜誌發表了一篇文章，題為separate gut-brain circuits for fat and sugar reinforcement combine to promote overeating研究文章通過監測小鼠的動態神經傳遞，提供了直接證據來揭示感知脂肪和糖的獨立迷走神經感知通路
首先，為了確定迷走神經是否可以特異性地知道營養訊號，研究人員使用一種技術來記錄小鼠NG（結節神經節）神經元中NG神經元對灌注糖或脂肪的反應（圖 1）。。為了進一步證實不同的NG細胞群可以感知不同的營養訊號，研究人員構建了一種三重轉基因小鼠，其中NG細胞群中響應蔗糖刺激的神經元可以被特異性標記，然後用等熱量脂肪刺激，並記錄神經元的實時神經活動。
圖 1 小鼠 ng 神經元的成像：碳水化合物（品紅色）和脂肪（青色）啟用的神經元。
接下來，研究人員證明，fostrap小鼠（活性依賴性細胞標記小鼠）可用於有效監測腸腦通路的特定營養感知，並將該工具小鼠用作後續實驗的基礎**。 為了評估迷走神經細胞群響應不同營養物質以增強營養攝入的需求，研究人員首先訓練小鼠更喜歡與管飼營養素搭配的調味食物，並訓練小鼠將食物的味道與脂肪或糖的胃灌注聯絡起來，實驗結果表明，缺乏脂肪敏感神經元的小鼠不再喜歡與脂肪搭配的調味食物， 而缺乏糖敏感神經元的小鼠不再喜歡與糖搭配的調味食物。該資料表明，對糖或脂肪的胃灌注做出反應的迷走神經感覺神經元群對於獨立驅動糖或脂肪味食物的強化攝入是必要的。接下來，研究人員評估了迷走神經對脂肪或糖的反應是否可以通過訓練小鼠的自我刺激行為來獨立增強迷走神經對脂肪或糖的反應，以將迷走神經感覺末梢NTS（孤束核）神經元的光遺傳學刺激與鼻戳行為配對，而胃灌注脂肪或糖可以通過啟用NG神經元以光傳導的形式將訊號傳遞給NTS來控制它們的鼻子戳行為。 研究人員隨後檢查了脂肪或糖的胃灌注對小鼠鼻戳行為的影響，實驗結果表明，注入胃脂肪或糖的小鼠能夠學會優先觸發鼻戳行為，從而觸發迷走神經末梢的光遺傳學刺激。 上述結果表明，糖和脂肪獨立地啟用不同的迷走神經迴路，促進營養強化。
基於上述實驗的結果——糖和脂肪啟用不同的迷走神經細胞群，研究人員的下一步是確定糖和脂肪啟用的不同迷走神經細胞群是否來自不同的身體部位。 為了解決上述問題，他們對迷走神經傳入纖維對糖或脂肪的響應進行了基因引導的解剖學追蹤，實驗結果表明，十二指腸是糖和脂肪的關鍵感知位點，除了肝門靜脈。 在選擇性阻斷腸道中的迷走神經訊號後，研究人員發現胃糖或脂肪強化糖或脂肪的攝入被阻斷，而肝門靜脈支配的NG神經元的消除則阻斷了胃糖強化糖味食物的攝入。 以上實驗結果證明，腸道是糖和脂肪的關鍵感知位點，糖的感知位點還包括肝門靜脈。
文獻報道，迷走神經是連線腸道和產生多巴胺的SNC（黑質緻密）神經元的關鍵中繼神經，從SNC釋放到Ds（背紋狀體）的多巴胺對於調節進食至關重要。 因此，研究人員給小鼠灌胃糖或脂肪，然後對小鼠DS進行微透析，以驗證腸道營養訊號的刺激是否增加了DS的多巴胺水平，實驗結果表明，當胃中注入脂肪或糖時，多巴胺快速連續地流出。 那麼，營養訊號是否沿著已知的腸腦獎勵迴路（NTS-PBN）-SNC-DS 通路傳輸？為了驗證這個問題，研究人員追蹤了小鼠給予糖或脂肪後NTS-PBN-SNC-DS通路的神經元啟用情況，並比較了給予糖和脂肪後NTS-PBN-SNC-DS通路啟用的神經元群是否重疊，實驗結果表明，攝入後的糖或脂肪訊號是沿著已知的腸腦獎勵迴路（NTS-PBN-SNC-DS）傳遞的。然而，NTS-PBN-SNC-DS 通路中糖和脂肪啟用的細胞群的重疊度很低，這表明脂肪和糖在腸腦獎勵迴路的每個節點上招募平行且在很大程度上獨立的神經元群。此外，為了證明NG迷走神經在招募脂肪或糖特異性腸腦獎勵迴路中的必要性，研究人員選擇性地消除了NG迷走神經，然後比較了消除GG神經元前後同一只小鼠中NG神經元的活性與管飼脂肪或糖刺激產生的腸腦獎勵迴路， 實驗結果表明，NG神經元消除後，NTS、PBN、SNC和DS對糖或脂肪的反應明顯減弱。營養物質的內感需要化學感覺迷走神經神經元將增強的餵養訊號傳遞到中樞多巴胺迴路。
由於脂肪和糖可以通過參與導致多巴胺釋放的不同中樞獎勵迴路來促進食物攝入，研究人員假設糖和脂肪聯合啟用腸道獎勵迴路可能比單獨使用糖或脂肪刺激更能促進食慾。 為了驗證這一假設，研究人員讓小鼠自願舔舐等量的脂肪溶液、蔗糖或脂肪和糖的混合物，然後根據舔舐時間量化小鼠的攝入量，結果顯示，小鼠舔脂肪和糖混合物的頻率幾乎是單獨含有脂肪或糖的溶液的兩倍。 此外，為了區分口腔內的食物感知訊號和攝入後的食物感知訊號，研究人員給小鼠服用等量的糖、脂肪溶液或同時含有脂肪和糖的溶液，然後讓小鼠舔舐配糖、脂肪和脂肪和糖混合物的溶液，並計算舔舐的次數， 實驗結果表明，與單獨飼管脂肪或糖溶液相比，餵食混合脂肪和糖溶液的小鼠舔舐次數更多，可以啟用更多的NTS、PBN、SNC和DS神經元，並促進更多的DS多巴胺外流。以上資料提示富含脂肪和糖的食物分別啟用糖和脂肪獎勵迴路，導致攝入更多肥胖導致的飲食。
綜上所述，本研究是第一項確定了兩類迷走神經感覺群體，它們在攝入後分別對脂肪或糖有反應，進一步的研究發現，這兩組不同的迷走神經神經對於加強特定營養素的攝入是必要的並且能夠開始不同和平行的腸腦獎勵迴路含有脂肪和糖的食物具有協同作用，可增加腸道獎勵迴路中的神經元活動，增加多巴胺釋放，並以超加的方式促進暴飲暴食
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