作者 |在存款中保持一致棕色脂肪組織（brown adipose tissue,bat主要通過UCP1的能量消耗，體內BAT的增加與體重減輕和心血管疾病風險降低有關。除了BAT，人體內還有另一種產熱脂肪細胞，即公尺色脂肪細胞（公尺色細胞）主要存在於皮下白色脂肪組織中，在冷刺激或藥理作用下通過褐變或公尺色過程轉化。GPCR下游GS訊號通路在棕色和公尺色脂肪中起重要作用，它能夠通過CAMP-PKA訊號轉導促進脂肪分解以及UCP1介導的能量消耗。除了PKA，CAMP還可以直接啟用一些下游蛋白，如EPAC。 EPAC 在瘦素訊號通路、胰島素分泌和 AKT 磷酸化中起重要作用然而，尚未研究它是否調節棕色或公尺色脂肪細胞的能量消耗和產熱。 近日，來自德國波恩大學alexander pfeifer團隊在nature cell biology該文章發表在該雜誌上epac1 enhances brown fat growth and beige adipogenesis他們證明了 CAMP-EPAC1 在棕色脂肪和公尺色脂肪細胞中的作用，並發現 EPAC1 訊號傳導促進了 BAT 增殖、白色脂肪細胞褐變和能量消耗。 
研究人員首先檢測了編碼epac1的基因rapgef3和編碼epac2的基因rapgef4在脂肪組織中的表達水平，發現rapgef3在棕色脂肪組織和公尺色脂肪組織中的表達水平高於白色脂肪組織，表明其作用主要在棕色脂肪組織和公尺色脂肪組織中。 研究人員選擇EPAC1激動劑007來檢測EPAC1啟用後的效果，結果表明，EPAC1的啟用促進了BAT脂肪前體細胞中脂滴的積累，上調了產熱基因UCP1和PparGC1A的表達，並增加了蛋白質水平，以及線粒體oxphos複合物的表達水平增加。這些結果表明，EPAC1確實通過UCP1促進棕色脂肪生成。跟去甲腎上腺素（noradrenaline,naPKA的直接啟用具有不同的作用，而EPAC1的直接啟用不會迅速啟用棕色脂肪細胞。 進一步的磷酸化蛋白質組學實驗表明，EPAC1的直接啟用促進了mTorc1底物的磷酸化，從而誘導了細胞增殖。 PKA 的啟用促進 CDK1 的磷酸化。 除此之外，兩者都促進 ERK12 的磷酸化。 研究人員發現，MEK ERK抑制劑可以抑制007和Na處理誘導的棕色脂肪細胞增殖，EPAC1抑制劑可以抑制Na誘導的ErK12磷酸化，上述結果表明，EPAC需要Na誘導的ERK12磷酸化，棕色脂肪細胞增殖需要ERK12磷酸化，EPAC1實現了Na誘導的棕色脂肪細胞增殖。 後來，研究人員在白色脂肪細胞中啟用了EPAC1，發現它沒有引起ERK1 2磷酸化和細胞增殖，這與棕色脂肪細胞的作用完全不同，其中007處理上調了UCP1、PGC1A、Cox8b和TFAM等基因，減小了脂滴的大小，促進了白色脂肪組織向棕色脂肪組織的分化。 研究人員進行了體內實驗，發現007治療小鼠一周顯著增加了小鼠BAT的總量和細胞密度，以及UCP1和BAT介導的能量消耗的表達。 敲除RapgeF3可降低冷刺激下小鼠BAT總量，損害BAT功能，降低耗氧量，降低UCP1和產熱標記基因的表達水平。 最後，研究人員發現，EPAC1的啟用能夠減少小鼠高脂肪餵養引起的體重增加。 上述結果已在人類脂肪細胞中得到驗證。 總之，本研究研究發現，CAMP-EPAC1訊號轉導可促進棕色脂肪細胞增殖，促進白色脂肪細胞褐變，促進產熱和減肥，EPAC1可作為肥胖症的新靶點**。 值得一提的是，同一天，美國貝絲以色列女執事醫療中心evan d. rosen發表新聞和觀點文章epac1 boosts thermogenic adipocyte formation，評論了這篇文章。 
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引用
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