小膠質細胞是中樞神經系統的主要免疫細胞，有助於神經系統疾病的炎症損傷和組織修復。 此外，新出現的證據強調了穩態小膠質細胞在調節神經元活動、與突觸相互作用、調節神經迴路和調節行為方面的作用。
近日，美國梅奧診所神經內科吳龍軍教授和其他人都在trends in neurosciences本文總結了小膠質細胞如何通過突觸相互作用感知和調節神經元活動，從而直接參與神經網路和行為。 有人提出，小膠質細胞-神經元相互作用的空間異質性是理解小膠質細胞在神經迴路和行為中的不同功能的基礎。
小膠質細胞與成人大腦中的神經元相互作用
1.1 與神經元的動態相互作用
小膠質細胞具有高度運動的特性，可以監測中樞神經系統。 在健康的大腦中，穩態小膠質細胞與各種神經元區室（如神經元細胞體、軸突起始節段、浪斐淋巴結和突觸）發生物理相互作用，以塑造神經結構並調節神經元活動。
神經元形成複雜的迴路，通過特定的突觸連線傳遞資訊。 在大腦發育的背景下，小膠質細胞通過參與突觸修剪和促進突觸發生參與迴路結構的形成。 最近的研究表明：小膠質細胞可以與突觸相互作用，因此是成人神經網路和各種行為不可或缺的一部分。
1.2 通過突觸相互作用感知和調節神經元活動
小膠質細胞在感知和調節神經元活動方面起著至關重要的作用。 當神經元活動增加時，小膠質細胞與活躍神經元中的過程相互作用得到增強。 這些相互作用的特徵是過程伸長、過程收斂、過程袋和更快的運動速度，導致接觸時間增加，可以使神經元免於興奮性毒性。 相反，當神經元活性低時（如在麻醉狀態下），小膠質細胞會延長其過程並增加其動力學。
通常大量證據表明小膠質細胞和神經元活動之間存在動態相互作用，突出了小膠質細胞對神經元活動的U形感知模式。 儘管小膠質細胞對高和低神經元活動的反應具有不同的機制，但總的來說，小膠質細胞能夠維持大腦穩態，通過與神經元動態過程相互作用來實現神經活動的平衡[圖]。1]。
小膠質細胞調節和重塑成人大腦中的神經迴路
2.1 突觸可塑性
成人中樞神經系統中的神經元迴路經歷大量的調節和重塑，突觸可塑性在神經連線的形成中起著重要作用。 多項研究表明：小膠質細胞衍生的因子參與功能和結構突觸可塑性的調節。 例如，穩態小膠質細胞可以釋放可溶性因子來調節突觸可塑性，包括腦源性神經營養因子 （BDNF）、腫瘤壞死因子 （TNF） 和血小板衍生生長因子 B （PDGFB）。 來自小膠質細胞的BDNF訊號轉導與促進學習相關的突觸形成、增加突觸傳遞和長期增強（LTP）有關[圖]。2a]。
小膠質細胞和神經元之間的物理相互作用是突觸連線調節的另一種機制。 小膠質細胞伸長與突觸前和突觸後棘短暫接觸，導致接觸過程中脊柱擴大。 這種暴露頻率取決於神經元活動。 神經元活動或 LTP 的增加促進小膠質細胞與活動樹突棘接觸的延伸。 與不活躍的樹突棘相比，活躍的樹突棘表現出更長的接觸時間。 此外，這些是相連的觸覺與突觸活動和區域性皮質網路同步的立即增強以及海馬樹突棘穩定性的降低有關[fig.2b,c]
除了突觸功能外，小膠質細胞還通過ECM重塑參與突觸可塑性的結構方面。 神經元白細胞介素-33（IL-33）或小膠質細胞IL-33受體的基因敲除減少了小鼠ECM成分的小膠質細胞吞噬作用，損害了樹突棘的形成和功能可塑性[圖]。2d]。
2.2 成人神經發生
成體神經發生（也稱為成體神經發生）發生在側腦室的腦室下區 （SVZ） 和海馬齒狀回的顆粒下區 （SGZ）。 成人神經發生受到各種刺激的動態調節，例如體力活動、環境富集和癲癇發作。 這些新產生的神經元可以整合到電路中並影響行為。
在健康的大腦中，小膠質細胞在促進有益的成人神經發生和清除多餘的成人神經元方面起著關鍵作用。 例如，在成體神經發生的早期階段，很大一部分新生細胞會發生細胞凋亡。 成年小鼠SGZ中的穩態小膠質細胞通過細胞吞作用積極參與這些凋亡新生細胞的清除，表明成年新神經元受多方面小膠質細胞的調節[圖]。2e]。小膠質細胞還調節成人神經元中的突觸。 另一項研究還表明，基於磷脂醯絲氨酸的存在，OB和海馬小膠質細胞能夠在成體神經元上形成突觸[圖]。2f]。這些研究強調了小膠質細胞在成人神經發生過程中新生神經元突觸的形成、修剪和維持中的作用。
神經元迴路中不同的小膠質細胞功能
小膠質細胞操作導致區域特異性神經元反應，突出了小膠質細胞空間異質性在區域性神經網路調節中的作用。 例如，小膠質細胞耗竭已被證明可以增加皮層中的突觸傳遞，同時減少 CEA 中的突觸傳遞。 此外，還發現SVZ中的小膠質細胞形成了乙個功能上不同的類別，支援和引導神經元整合到嗅覺迴路中。
小膠質細胞的空間異質性可能有助於區域特異性神經元調節。 小鼠中樞神經系統組織的體細胞和單細胞分析揭示了小膠質細胞的特定亞型，這些亞型以時間和區域依賴性的方式變化。 區域神經元多樣性似乎在建立和維持小膠質細胞的區域特異性表型中發揮作用。 即使在皮層的特定區域內，小膠質細胞狀態也已被證明以層特異性方式受到錐體神經元的影響。
另外小膠質細胞的反應受區域性神經迴路內微環境的影響。 神經遞質不僅被釋放到突觸間隙中，而且還可以在細胞外空間擴散，在那裡它們可能被小膠質細胞感知。 據報道，小膠質細胞表達多種神經遞質受體，如離子代謝型谷氨酸受體、gabab受體、2-腎上腺素能受體、5-HT2B 受體和 7-菸鹼乙醯膽鹼受體。 然而，這些受體在成人穩態小膠質細胞中的作用方式值得進一步研究。
使用小膠質細胞消融和小膠質細胞條件基因敲除等方法，動物模型研究表明，小膠質細胞能夠調節學習和記憶、睡眠、焦慮樣行為、強迫行為和酒精攝入[圖]。3]。機械小膠質細胞 THIK-1 K+ 通道、CX3CR1 和 P2Y12 在調節小膠質細胞-神經元迴路相互作用中起重要作用。
總結
在健康的大腦中，小膠質細胞的特徵是其動態過程的不斷運動。 小膠質細胞監測功能的差異以及小膠質細胞如何與不同大腦區域的神經元相互作用將是未來研究的重要領域。 例如，皮質小膠質細胞與小腦小膠質細胞的比較表明，小膠質細胞表現出較弱的監測能力。 需要更多的研究來了解小膠質細胞的區域特異性監測及其在神經迴路和行為中的作用。 小膠質細胞的雙光子成像在成像深度上有侷限性。 在沒有高侵入性手術的情況下，實現皮質下區域小膠質細胞的體內成像仍然具有挑戰性。 最近的研究探索了用於小膠質成像的三光子顯微鏡。 這種新興的成像技術有望為小膠質細胞的非侵入性成像帶來 1小膠質細胞在 1 公釐白質中的視覺化。 此外，在各種行為背景下，神經元迴路中小膠質細胞的實時成像對未來的研究具有重要意義。
除了小膠質細胞-突觸相互作用外，小膠質細胞還與不同的神經元區室接觸，包括郎飛淋巴結的細胞體、軸突起始段和淋巴結。 目前對這些相互作用如何影響穩態大腦中神經元功能的理解仍然有限。